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T-DXd凭借DB09研究突破性数据，或将开启HER2+晚期一线治疗新篇

近年来，以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的抗体偶联药物（ADC）为HER2+乳腺癌的治疗格局带来了深刻变革。DESTINY-Breast09（DB09）研究作为一项里程碑式的III期临床试验，其成果屡次亮相于 国际顶级学术舞台，引发全球广泛关注与讨论。今年ASCO会议公布的中期研究结果显示，T-DXd±帕妥珠单抗（P）方案首次成功挑战现有一线标准治疗方案（THP），中位无进展生存期（mPFS）突破40个月，为患者带来了前所未有的生存获益[1]。并且所有预设亚组均呈现一致获益趋势。此外，今年CSCO会议上公布的中国亚组数据也显示出卓越的疗效和可控的安全性，为我国临床实践提供了强有力证据[2]。这一突破性进展有望重塑HER2+晚期乳腺癌的一线治疗路径，同时也引发了关于治疗策略排兵布阵、优势人群筛选、治疗时机及未来探索方向等一系列问题的深度思考。

值2025年乳腺癌诊疗创新大会召开之际，医学界频道特邀复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授和重庆医科大学附属第一医院厉红元教授，围绕DB09研究对HER2+晚期乳腺癌治疗格局的影响展开讨论，并就相关前沿议题分享见解，以期为广大同道提供更多具有实践价值的启发与思考 。

DB09研究：破局一线治疗困局

医学界：DB09研究在全球及中国人群中都取得了突破性的疗效数据，从研究入组人群的临床特征来看，谈一谈您认为这项研究解决了我们当前一线治疗中的哪些核心痛点与未满足的需求？

王碧芸教授

DB09研究是当前备受关注的一项重磅研究，首次成功将T-DXd从HER2+晚期乳腺癌 二线治疗推向了一线治疗舞台。从入组人群来看，DB09研究纳入了近一半的亚洲人群，其中中国人群占比约25%。更重要的是，与既往CLEOPATRA和PHILA研究相比，DB09研究入组了更高比例的曲妥珠单抗（H）和P经治的患者[3,4]。具体而言，CLEOPATRA研究中H经治患者比例11.7%，PHILA研究中H经治患者比例15%；DB09研究中H经治患者比例达28.7%，P经治患者比例为8.1%。此外，DB09研究还允许无症状或非活动性的中枢神经系统转移患者入组。这些设计更贴近真实临床场景，对T-DXd在我国临床实践中的应用具有重要指导意义。

在疗效方面，DB09研究的总人群数据显示，T-DXd+P组的mPFS达40.7个月，较THP组的26.9个月显著延长（HR=0.56；95%Cl 0.44-0.71）。尽管总生存期（OS）数据目前成熟度仅16%，但从曲线上看T-DXd+P组相较于THP组已展现出积极的获益趋势。今年的CSCO会议上中国亚组分析数据同样令人振奋，尽管T-DXd+P组的PFS和OS数据尚未成熟，但曲线分离趋势明显，且中国人群HR值（PFS：HR=0.51；OS：HR=0.56）较全球人群的HR值（PFS：HR=0.56；OS：HR=0.84）更低。其次，与既往临床试验相比，DB09研究尚未发现新的安全信号。中国人群的安全性特征与全球人群相似，仅15.9%的患者因不良事件停药，略低于全球人群的20.8%。

综上所述，DB09研究凭借其贴合临床实践的试验设计、卓越的疗效和可控的安全性，为患者带来了前所未有的生存希望，也为我国临床实践提供了强有力的循证依据，有望引领HER2+晚期乳腺癌的一线治疗格局的革新 。

医学界：DB09研究的亚组分析结果颇具启示。能否请您重点谈谈在脑转移、PIK3CA突变、既往抗HER2经治以及HR阳性这些关键亚组中，哪些亚组的分析结果最值得关注？其中T-DXd展现出的生存优势对个体化策略的制定有何指导意义？

王碧芸教授

DB09研究的亚组分析结果 为临床实践提供了重要参考。在难治性乳腺癌患者中，脑转移一直是HER2+晚期患者预后面临的重要挑战。传统大分子单抗难以穿透血脑屏障，而小分子TKI药物疗效有限。既往DB03和DB12研究充分证实了T-DXd在脑转移患者中的治疗潜力，为后续研究奠定了坚实基础[5,6]。在此基础上，DB09研究结果进一步显示，对于基线存在脑转移的患者，T-DXd+P组相较于THP组展现出积极的PFS获益趋势（31.8个月 vs 9.5个月；HR=0.30；95%Cl 0.12-0.68）。这一结果不仅令人鼓舞，也在多个权威指南中得到了体现，T-DXd在脑转移患者中的治疗地位得到进一步提升[7,8]。

另一个关键亚组是PIK3CA突变人群。CLEOPATRA研究数据显示，在THP治疗组中，PIK3CA突变型患者的mPFS为12.5个月，显著短于野生型患者的21.8个月；在对照组中也观察到类似趋势（8.6个月vs. 13.8个月），提示PIK3CA突变可能是影响THP疗效的不良预后因素。而在DB09研究中，无论患者是否存在PIK3CA突变，T-DXd联合治疗组均表现出一致的PFS获益[存在PIK3CA突变（36个月 vs 18.1个月；HR=0.52；95%Cl 0.35-0.77）、不存在PIK3CA突变（40.7个月 vs 32.7个月；HR=0.57；95%Cl 0.43-0.77）]，提示T-DXd可能克服了PIK3CA突变带来的耐药问题，为这类患者提供了新的重要治疗选择。

对于既往接受过抗HER2治疗的患者，T-DXd+P组相较于THP组也有PFS获益趋势（38个月 vs 21.5个月；HR=0.55；95%Cl 0.36-0.83）。此外，HR+亚组分析结果亦具有重要意义。DB09研究允许HR+患者在完成6周期T-DXd或停用紫杉醇后联合内分泌治疗，这与CLEOPATRA和PHILA研究严格限制内分泌治疗使用的设计不同。具体而言，尽管DB09研究中T-DXd联合治疗组仅13.5%的HR+患者联合了内分泌治疗，远低于THP组的38.3%，但HR+亚组中T-DXd联合治疗组的mPFS仍达到38.0个月，显著优于THP组的27.7个月（HR=0.61；95%Cl 0.44-0.84)；这一结果提示，即便在内分泌治疗支持比例较低的情况下，T-DXd仍展现出强大的抗肿瘤活性。不仅如此，DB09研究中THP对照组中，HR+患者的mPFS优于HR-患者（27.7个月 vs 22.6个月）；且DB09研究中THP组的mPFS为26.9个月，优于CLEOPATRA研究中的18.7个月，推测可能与HR+人群内分泌治疗使用比例较高有关。这些结果从多个维度共同证实了T-DXd在HER2+乳腺癌的重要价值，也为为临床决策提供了有力的循证依据。

医学界：除了生存期的延长，DB09研究中T-DXd表现出的超高客观缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率也令人印象深刻。能否请您从“长期深度缓解”到”追求临床治愈“的角度谈一谈，您如何看待T-DXd为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来的临床价值？

厉红元教授

DB09研究确实是一项令人惊艳的临床研究。总人群中，T-DXd+P组的ORR提升至85.1%（85.1% vs 78.6%），CR率在对照组的基础上提高了近一倍，达到15.1%。在中国亚组中，这一优势更为突出，ORR高达95.5%，CR率达到21.6%，创下了HER2 +晚期乳腺癌一线治疗迄今已知的最高缓解率。更值得关注的是，24个月持续缓解的患者比例达到75.6%，提示T-DXd带来的不仅是快速缓解，更是深度且持久的疾病控制。

在晚期乳腺癌的治疗中，虽然“治愈”仍是一个遥远的目标，但追求长期深度缓解，将癌症转变为类似慢性病的状态，已成为当前临床治疗的重要目标。达到完全缓解是患者长期生存良好的重要预测因素之一。从DB系列研究的数据趋势来看，T-DXd越早使用，CR率越高（DB01：7.1%[9]；DB02：14%[10]；DB03：21.1%[5]，DB09中国人群：21.6%），这提示我们前线应用T-DXd可能更有利于实现深度缓解，甚至为部分患者提供了从单纯追求生存期延长向实现长期深度缓解乃至临床“治愈” 的机会。

医学界：在当前HER2+晚期乳腺癌一线治疗选择日益丰富的背景下，例如THP、THPy以及T-DXd±P等方案。能否请厉红元教授谈一谈，在今后的临床实践中，您将如何为不同的患者群体界定和选择这些一线方案？主要考虑依据有哪些？

厉红元教授

在当前治疗选择丰富的背景下，一线方案的选择需结合患者 和疾病特征进行分层管理。目前，THP方案作为HER2+晚期乳腺癌一线治疗标准方案，但现有证据表明其长期获益更多见于初诊晚期、无病间期长、无内脏转移、HER2高表达、PIK3CA野生型等特征的患者[11]。而THPy方案由于结合了大分子单抗和小分子TKI的不同作用机制，可能在H原发性耐药患者中更具优势。

此外，结合DB09研究数据，T-DXd+P治疗方案在多个关键亚组中均表现出一致的疗效优势，提示该方案具备广泛的适用潜力。首先，对于PIK3CA突变患者，传统THP方案疗效有限，而DB09亚组分析结果显示T-DXd疗效不受突变状态影响。其次，对于脑转移患者，与既往晚期一线治疗相关临床研究相比，DB09是少数纳入允许无症状或非活动性的中枢神经系统转移患者入组的研究，并且T-DXd联合治疗组在该亚组中也呈现出明确的PFS获益趋势。再者，对于既往接受过抗HER2治疗的患者，T-DXd仍能保持稳定疗效，而THP或THPy受既往抗HER2治疗史影响较大；不仅如此，DB09研究中H、P经治患者比例较高，更贴近我国当前临床场景。因此，基于上述研究证据，T-DXd不仅是脑转移、PIK3CA突变或既往抗HER2治疗史患者的一线治疗优选，加之其在更广泛的人群中表现出的疗效优势更有望重塑HER2+晚期乳腺癌一线治疗的新标准，从而深刻影响临床实践 。

聚焦临床实践：T-DXd的安全性管理

医学界：T-DXd疗效卓越，在HER2+ 晚期乳腺癌中发挥着重要治疗价值。为了将其更好地应用于临床实践，系统规范性的安全管理策略已成为我们关注的重点。能否请两位教授结合相关研究数据及临床实践经验分享，您如何评价T-DXd的总体安全性？在治疗过程中通常需要采取哪些措施管理其不良反应？

王碧芸教授

总体而言， T-DXd的安全性是可控可耐受的。与传统化疗相比，ADC药物的不良反应谱更为集中。DB系列研究结果显示，T-DXd的常见不良反应为血液学毒性和胃肠道症状，多数为1~2级。DB03研究中，T-DXd与T-DM1的3级以上不良反应发生率相似，且随着治疗时间延长，因不良反应导致的停药或减量并未显著增加。DB09研究中也未出现新的安全信号。

临床实践中，特别值得注意的是ILD的管理，DB01研究中ILD发生率为15.8%，DB03研究中未出现4~5级ILD事件，3级发生率低于1%。DB09研究中，任何级别ILD发生率为12.1%，其中≥3级不良反应发生率仅0.5%。总的来说，随着临床经验的积累和管理策略的日益规范，ILD风险是可控的。同时，治疗过程中应全面关注患者出现的所有症状，而不仅仅局限于呼吸道表现，除典型呼吸道症状外，对不明原因的临床症状变化都建议及时进行影像学评估。同时，也需加强对患者的症状教育，引导其在出现异常时主动、及时就医，以实现对ILD的早期识别与全程管理。

厉红元教授

在 T-DXd的临床应用中，不良反应的 规范管理至关重要。一旦确诊ILD，应根据严重程度分级管理：若为1级，建议暂时中断T-DXd治疗，并监测患者的临床特征直至影像学完全缓解，同时根据患者临床情况和HRCT异常程度决定是否予以肾上腺皮质激素治疗；若达到2级及以上则需永久停药，并接受肾上腺皮质激素治疗。

另外需要注意的是消化道反应，如恶心、呕吐，可在给药前预防性使用激素治疗联合5-羟色胺3型（5-HT3）受体拮抗剂的二联方案，或加用神经激肽-1（NK1）受体拮抗剂的三联方案。对于血液毒性，对既往有中性粒细胞减少并发症的患者，在使用T-DXd之后可预防性使用G-CSF。通过这些系统规范化临床管理措施，可在确保治疗效果的同时，最大程度地减少不良反应对患者的影响，实现T-DXd在临床实践中的长期应用。

从晚期到早期，ADC药物的探索与展望

医学界：以T-DXd为代表的新型ADC药物为HER2+乳腺癌的治疗线序不断前移，目前正逐步实现从晚期延长生存向早期追求治愈的重要转变。DB09研究的成功更让我们对T-DXd在早期阶段的应用充满期待。无论是DESTINY-Breast11（DB11）在新辅助治疗阶段中探索的极高pCR率，还是DESTINY-Breast05（DB05）研究在辅助强化治疗中致力于降低复发风险、助力实现“治愈”所做出的努力，都备受关注。在此背景下，想请教两位教授：对于T-DXd在早期乳腺癌新辅助及辅助治疗阶段的研究，您有哪些期待？它们将对HER2+乳腺癌外科治疗策略，以及内科与外科的协作模式产生怎样的影响？以及我们在临床中选择强化治疗策略时应重点关注哪些因素？展望未来，ADC药物还有哪些重要的探索方向值得期待？

厉红元教授

DB11研究首次将T-DXd前移至早期高危人群的新辅助治疗阶段，提升 了病理缓解深度，为患者实现“临床治愈”奠定了基础。在2025年5月公布的初步结果显示，T-DXd组在主要终点pCR方面已实现具有统计学和临床意义的显著改善[12]。若后续随访结果进一步验证其在HER2+乳腺癌中实现高pCR率的潜力，T-DXd或将重塑新辅助治疗的标准方案，促使其成为更广泛人群的治疗选择。

此外，更高的pCR率将对外科治疗策略产生深刻影响：首先，新辅助治疗阶段，较高的pCR率能降低肿瘤分期，可能促使原本因肿瘤较大或位置不佳而需行全乳切除的患者获得保乳手术的机会，从而在根治疾病的同时，显著提升术后生活质量；其次，对于部分初始不可手术或局部晚期患者，有效的新辅助治疗可能使其肿瘤缩小至可切除范围，使其由不可手术转化为可手术，甚至为术后即刻乳房重建创造有利条件，极大改善患者的生理与心理预后。最后，在腋窝处理策略上也有望实现进一步降阶。若治疗前可疑的腋窝淋巴结经新辅助治疗后转为阴性，则可能以创伤更小的前哨淋巴结活检替代传统的腋窝淋巴结清扫，降低术后上肢淋巴水肿等并发症的风险，进一步优化外科治疗的整体格局。

在辅助治疗方面，达到pCR患者后续治疗是否降阶梯，未达到病理完全缓解（Non-pCR）患者如何制定强化策略，仍是临床关注的重点。DB05研究致力于通过辅助强化治疗降低高危患者的复发风险，若取得阳性结果，可能为HER2阳性早期乳腺癌的治疗范式带来重要变革。在选择辅助强化方案时，应考虑复发风险分层、患者的身体状况和合并症、HR状态以及患者意愿等因素。

综上， 基于 DB03和DB09研究数据，T-DXd在HER2+晚期乳腺癌中的应用逐步从后线前移至一线治疗，未来DB05与DB11的研究结果也备受期待，有望进一步将T-DXd的治疗优势拓展至早期阶段，从而实现从晚期到早期的全程治疗覆盖。

王碧芸教授

近年来，以 T-DXd为代表的ADC药物在HER2+晚期乳腺癌取得了显著进展，然而其进一步发展仍面临诸多挑战和机遇。基于当前研究现状和临床实践，展望未来，ADC药物仍有多个重要方向值得探索[13]：首先是探索新的疗效预测生物标志物，通过识别HER2、TROP 2表达水平、激素受体状态和肿瘤微环境等关键生物标志物，优化患者选择和疗效预测。其次是ADC药物的排兵布阵问题，序贯使用不同机制ADC可能改善疗效，但也需警惕交叉耐药风险。在联合治疗方面，ADC药物与TKI、免疫治疗、CDK4/6抑制剂的组合都颇具潜力。例如，TKI药物可增强ADC的内化效率，免疫治疗可激活肿瘤微环境，CDK4/6抑制剂则可能通过细胞周期同步化增强ADC的杀伤效果；此外，耐药机制的研究也至关重要，包括HER2表达下调、信号通路改变等，以便开发针对性的耐药克服策略。

同时，ADC药物延长了HER2+晚期乳腺癌患者的生存获益，但随之而来的长期用药安全性也是我们亟待解决的重要课题。因此建立长期用药的安全性管理体系也不容忽视，通过规范化的评估、监测与处理流程，确保全方位、规范化的全程管理，以减少不良反应的出现。最后，ADC药物的靶点正在不断拓展，针对HER3、LIV-1等抗原的新兴ADC药物正在开发中，将为三阴性乳腺癌和HER2-乳腺癌患者带来新希望；放射性核素如如镥-177、锆-89等，联合ADC药物可实现成像与治疗功能等等这些探索方向将推动ADC药物在乳腺癌治疗中的进一步发展，为患者带来更多的希望和选择。

总的来说，临床实践中，对于HER2+晚期乳腺癌患者，以T-DXd为代表的ADC药物逐渐成为重要的治疗选择。未来，优化ADC药物的长期管理策略，确保患者持续获益，将是乳腺癌治疗的重要探索方向。

专家简介

王碧芸 教授

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科

中国临床肿瘤学会CSCO 常务理事

中国临床肿瘤学会CSCO 青委会 主任委员

中国临床肿瘤学会CSCO 患教专家委员会 常务委员兼秘书长

中国临床肿瘤学会CSCO 乳腺癌专家委员会 委员

上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC 主任委员

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

专家简介

厉红元 教授

外科学博士，主任医师，教授

重庆市学术技术带头人

中国医师协会外科医师分会乳腺外科专家工作组副组长

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常务

重庆市医师协会乳腺外科医师专委会主任委员

中华内分泌外科杂志副主编

参考文献：

[1]Sara M, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line (1L) treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): Interim results from DESTINY-Breast09. 2025 ASCO LBA1008.

[2]Jiang Zefei，et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line treatment of patients with HER2+ advanced/metastatic breast cancer: DESTINY-Breast09 interim analysis for China cohort. 2025 CSCO.

[3]Swain SM, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530.

[4]Ma F, et al. Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial. BMJ. 2023;383:e076065.

[5]Cortés J, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial. Nat Med. 2024 Aug;30(8):2208-2215.

[6]Lin N, et al. LBA18 Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2+ advanced/metastatic breast cancer (mBC) with or without brain metastases (BM): DESTINYBreast-12 primary results. Annals of Oncology. 2024;35(S2):S1211-S1212.

[7]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025[M]. 北京人民卫生出版社,2025.

[8]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 等.CBCS&CSOBO乳腺癌诊治指南与规范精要本（2025版）.

[9]Saura C, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated survival results from a phase II trial (DESTINY-Breast01). Ann Oncol. 2024 Mar;35(3):302-307.

[10]André F, et al. Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician's choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023 May 27;401(10390):1773-1785.

[11]Sánchez-Bayona R, et al. HER2DX ERBB2 mRNA score in first-line advanced HER2-positive breast cancer treated with chemotherapy, trastuzumab, and pertuzumab. NPJ Breast Cancer. 2025;11(1):37.

[12]Enhertu followed by THP before surgery showed statistically significant and clinically meaningful improvement in pathologic complete response in patients with high-risk HER2-positive early-stage breast cancer in DESTINY-Breast11 Phase III trial. AstraZeneca官网.

[13]Gadaleta-Caldarola G, et al. Predictive Factors of Antibody–Drug Conjugate Treatment in Metastatic Breast Cancer: A Narrative Review. Cancers. 2024; 16(23):4082.

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